Therapeutic Protocol (Adults)

Θεραπευτικό Πρωτόκολλο (Ενήλικες)

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 31/3/2020

Χωρίς συμπτώματα ή ήπια νόσος

Χωρίς συμπτώματα ή ήπια νόσος:

• Γενική κακουχία / καταβολή
• ή / και, Θερμοκρασία > 37.3°C
• ή / και Ξηρός βήχας
• ή / και Μυαλγία

Προτεινόμενη θεραπεία

Βλέπε Επιπρόσθετες ενέργειες / Εργαστηριακός Έλεγχος

Επιπρόσθετες ενέργειες / Εργαστηριακός έλεγχος

• Παρακολούθηση θερμοκρασίας, συμπτωμάτων και SpO2 με οξύμετρο (εάν είναι δυνατό)
• Επικοινωνία κάθε 24 ώρες με τον / την Προσωπικό Ιατρό (ΠΙ)

Ήπια - Μέτρια Νόσος Χωρίς Παράγοντες Κινδύνου

Ήπια:

• Γενική κακουχία / καταβολή
• ή / και Θερμοκρασία > 3 7.3°C
• ή / και Ξηρός βήχας
• ή / και Μυαλγία

Μέτρια νόσος:

• Πυρετός > 38.5°C
• Αδυναμία / καταβολή
• Βήχας
• Συμπτώματα που επιμένουν πάνω από 2 μέρες
• CXR ή CT (+)

Παράγοντες κινδύνου:

• Ηλικία > 60 ετών
• Υποκείμενο νόσημα όπως καρδιαγγειακή νόσος
• Χρόνιο νόσημα αναπνευστικού
• Σοβαρή ανοσοκαταστολή (συμπαγής ή αιματολογική κακοήθεια υπό χημειοθεραπεία)
• Ρευματολογικό / νευρολογικό /άλλο νόσημα υπό ανοσοκατασταλτική αγωγή (κορτικοστεροειδή, ανοσοτροποποιητικά, βιολογικοί παράγοντες)
• Συγγενείς ανοσοανεπάρκειες
• Σακχαρώδης διαβήτης (τύπου 1 ή με βλάβες σε όργανα-στόχους)
• Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια υπό αιμοκάθαρση

Προτεινόμενη θεραπεία

• Azithromycin > 500 mg per os καθημερινά για 6 - 7 ημέρες
• +/- Hydroxycholorquine 400 mg per os κάθε 12 ώρες για 2 δόσεις και στη συνέχεια 200 mg per os κάθε 12 ώρες για 5 - 10 μέρες.

Επιπρόσθετες ενέργειες/ Εργαστηριακός έλεγχος

• Παρακολούθηση θερμοκρασίας, συμπτωμάτων και SpO2 με οξύμετρο (εάν είναι δυνατό)
• Επικοινωνία κάθε 24 ώρες με τον / την ΠΙ

* Έλεγχος G6PD πρίν την έναρξη Hydroxycholorquine.

Επί επιδείνωσης παραπομπή για νοσοκομειακή νοσηλεία μετά από συνεννόηση με το νοσοκομείο υποδοχής.

Μέτρια - Σοβαρή Νόσος με Παράγοντες Κινδύνου

Μέτρια νόσος:

• Πυρετός > 38.5°C
• Αδυναμία/καταβολή
• Βήχας
• Συμπτώματα που επιμένουν πάνω από 2 μέρες
• CXR ή CT (+)

Σοβαρή νόσος:

• Αναπνευστική συχνότητα > 30 / λεπτό
• pO2% < 93%
• PaO2 / FiO2 < 300
• Πνευμονικά διηθήματα > 50 % σε 24 - 48h

Παράγοντες κινδύνου:

• Ηλικία > 60 ετών
• Υποκείμενο νόσημα όπως καρδιαγγειακή νόσος
• Χρόνιο νόσημα αναπνευστικού
• Σοβαρή ανοσοκαταστολή (συμπαγής ή αιματολογική κακοήθεια υπό χημειοθεραπεία)
• Ρευματολογικό / νευρολογικό / άλλο νόσημα υπό ανοσοκατασταλτική αγωγή (κορτικοστεροειδή, ανοσοτροποποιητικά, βιολογικοί παράγοντες)
• Συγγενείς ανοσοανεπάρκειες
• Σακχαρώδης διαβήτης (τύπου 1 ή με βλάβες σε όργανα-στόχους)
• Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια υπό αιμοκάθαρση

Προτεινόμενη θεραπεία

• Azithromycin 500 mg (IV ή per os) καθημερινά για 7 ημέρες
• και Hydroxychloroquine* 400 mg per os κάθε 12 ώρες για 2 δόσεις και στη συνέχεια 200 mg κάθε 12 ώρες για 10 - 14 μέρες
• και Lopinavir / Ritonavir (400 / 100 mg) κάθε 12 ώρες για 10 - 14 μέρες
• και Oseltamivir 75 - 150 mg κάθε 12 ώρες (μέχρι να είναι αρνητικός ο έλεγχος για γρίπη)

Αντιμικροβιακή θεραπεία** (εμπειρική ή βάσει μικροβιολογικών δεδομένων) κατά την κρίση των θεράποντων ιατρών:

Η εμπειρική αγωγή προτείνεται να περιλαμβάνει Ceftriaxone 2 g κάθε 24 ώρες ή κάθε 12 ώρες.

+/- Teicoplanin ή Vancomycin (εάν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου για MRSA) ή εναλλακτικά της Ceftriaxone χορήγηση ευρέως φάσματος αντιμικροβιακή αγωγή (πχ Cefepime ή Piperacillin, Tazobactam, ή Meropenem), εάν υπάρχει κίνδυνος για πολυανθεκτικά παθογόνα).

Επιπρόσθετες ενέργειες / Εργαστηριακός έλεγχος

• Γενική αίματος
• Πλήρης βιοχημικός έλεγχος (+LDH, φερριτίνη) D - Dimer
• Τροπονίνη (αυξάνεται και σε covid μυοκαρδίτιδα)
• ΗΚΓ
• Α / α Θώρακος (F / P)
• Αξονική Θώρακος (επί ενδείξεων)
• Αέρια αίματος

* Έλεγχος G6PD πρίν την έναρξη Hydroxychloroquine. Παρακολούθηση διαστήματος QT στο ΗΚΓ, να μη δίνεται ο συνδυασμός σε QTc >= 485 ms.

Σοβαρή Νόσος

Σοβαρή νόσος:

• Αναπνευστική συχνότητα > 30 / λεπτό
• pO2% < 93%
• PaO2 / FiO2 < 300
• Πνευμονικά διηθήματα > 50% σε 24 - 48h

Προτεινόμενη θεραπεία

• Azithromycin 500 mg (IV ή per os) καθημερινά για 7 ημέρες και Hydroxychloroquine* 400 mg per os κάθε 12 ώρες για 2 δόσεις
• και στη συνέχεια 200 mg κάθε 12 ώρες για 10 - 14 μέρες και Lopinavir / Ritonavir (400 / 100 mg) κάθε 12 ώρες για 10 - 14 μέρες
• και Oseltamivir 75 - 150 mg κάθε 12 ώρες (μέχρι να είναι αρνητικός ο έλεγχος για γρίπη).

Επιπρόσθετη επιλογή είναι και το Remdesivir (εάν είναι διαθέσιμο) -> 200 mg IV δόση εφόδου και μετά 100 mg καθημερινά για 5 - 10 μέρες.

Προσοχή: Αν δοθεί Remdesivir, δεν θα πρέπει δοθεί μαζί Lopinavir / Ritonavir λόγω πιθανών παρενεργειών κατά τη συγχορήγηση.

To φάρμακο Favipiravir δεν είναι, προς το παρόν, διαθέσιμο.

Αντιμικροβιακή θεραπεία** (εμπειρική ή βάσει μικροβιολογικών δεδομένων) κατά την κρίση των θεράποντων ιατρών:

Η εμπειρική αγωγή προτείνεται να περιλαμβάνει Ceftriaxone 2 g κάθε 24 ώρες ή κάθε 12 ώρες

+/- Teicoplanin ή Vancomycin (εάν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου για MRSA)

ή εναλλακτικά της Ceftriaxone χορήγηση ευρέως φάσματος αντιμικροβιακή αγωγή (πχ Cefepime ή Piperacillin, Tazobactam, ή Meropenem), εάν υπάρχει κίνδυνος για πολυανθεκτικά παθογόνα).

Επιπρόσθετες ενέργειες / Εργαστηριακός έλεγχος

• Γενική αίματος
• Πλήρης βιοχημικός έλεγχος (+LDH, φερριτίνη) D - Dimer, τροπονίνη (αυξάνεται και σε covid μυοκαρδίτιδα)
• ΗΚΓ
• Α / α Θώρακος (F / P)
• Αξονική Θώρακος (επί ενδείξεων)
• Αέρια αίματος

• Έλεγχος G6PD πριν την έναρξη Hydroxycholorquine.

• Παρακολούθηση διαστήματος QT στο ΗΚΓ, να μη δίνεται ο συνδυασμός σε QTc >= 485 ms.

• MEWS Score
• GCS Score

• Εκτίμηση για Haemophagocytic Lymphohistiocytosis (sHLH) and H Score [1].

Κρίσιμη Νόσος

Κρίσιμη νόσος (ενδείξεις για υπέρμετρη ενεργοποίηση της ανοσιακής απάντησης «cytokine storm»): Ενδείξεις για έναρξη Tocilizumab:

• Ταχεία επιδείνωση αναπνευστικής λειτουργίας (σε μηχανικό αερισμό ή μη)
• PaO2 / FiO2 ratio < 300 mmHg
• Υψηλή > 1000ng / mL (ή αυξανόμενη τιμή φερριτίνης)
• D-dimer > 1000 ng / ml
• PMNs / Lymphocytes > 3 - 3,5
• Επιδεινούμενη θρομβοκυτταροπενία
• H-score
• και εάν είναι διαθέσιμη IL - 6 > 40 pg / ml

*Έλεγχος G6PD πρίν την έναρξη Hydroxycholorquine. Παρακολούθηση διαστήματος QT στο ΗΚΓ, να μη δίνεται ο συνδυασμός σε QTc >= 485 ms.

**Να γίνεται καθημερινή αξιολόγηση των ασθενών για αποκλιμάκωση της χορηγούμενης αντιμικροβιακής αγωγής.

Προτεινόμενη θεραπεία

• Azithromycin 500 mg (IV ή per os) καθημερινά για 7 ημέρες
• και Hydroxycholorquine* 400 mg per os κάθε 12 ώρες για 2 δόσεις
• και στη συνέχεια 200 mg κάθε 12 ώρες για 10 - 14 μέρες
• και Lopinavir / Ritonavir (400 / 100 mg) κάθε 12 ώρες για 10 - 14 μέρες
• και Oseltamivir 75 - 150 mg κάθε 12 ώρες (μέχρι να είναι αρνητικός ο έλεγχος για γρίπη).

Και Remdesivir (εάν είναι διαθέσιμο) 200 mg IV δόση εφόδου και μετά 100 mg καθημερινά για 5-10 μέρες

Προσοχή: Αν δοθεί Remdesivir, δεν θα πρέπει δοθεί μαζί Lopinavir / Ritonavir λόγω πιθανών παρενεργειών με τη συγχορήγηση

To φάρμακο Favipiravir δεν είναι προς το παρόν διαθέσιμο.

Και εκτίμηση για Tocilizumab 8 mg / kg (maximum 800 mg / δόση), εφ’άπαξ IV (έγχυση σε 1 ώρα) και σε περίπτωση μη επαρκούς ανταπόκρισης 2η δόση μετά 8 - 12 ώρες.

Κορτικοστεροειδή συστήνονται όταν δίνεται Tocilizumab (ARDS):

• methylprednisolone 1 mg / kg καθημερινά για 5 μέρες μετά 40 καθημερινά για 3 μέρες και μετά 10 mg για 2 μέρες
• ή dexamethasone 20 mg καθημερινά για 5 ημέρες, μετά 10 mg για 3 ημέρες και μετά 5 mg για 2 μέρες

Αντιμικροβιακή θεραπεία** (εμπειρική ή βάσει μικροβιολογικών δεδομένων) κατά την κρίση των θεράποντων ιατρών:

Η εμπειρική αγωγή προτείνεται να περιλαμβάνει Ceftriaxone 2 g κάθε 24 ώρες ή κάθε 12 ώρες.

+/- Teicoplanin ή Vancomycin (εάν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου για MRSA)

ή εναλλακτικά της Ceftriaxone χορήγηση ευρέως φάσματος αντιμικροβιακή αγωγή (πχ Cefepime ή Piperacillin, Tazobactam, ή Meropenem), εάν υπάρχει κίνδυνος για πολυανθεκτικά παθογόνα

Επιπρόσθετες ενέργειες / Εργαστηριακός έλεγχος

• Γενική αίματος
• Πλήρης βιοχημικός έλεγχος (+LDH, φεριτίνη) D - Dimer
• Τροπονίνη (αυξάνεται και σε covid μυοκαρδίτιδα)
• ΗΚΓ
• Α/α Θώρακος
• Αξονική Θώρακος (επί ενδείξεων)
• Αέρια αίματος

• Έλεγχος G6PD πρίν την έναρξη Hydroxycholorquine. Παρακολούθηση διαστήματος QT στο ΗΚΓ, να μη δίνεται ο συνδυασμός σε QTc >= 485ms

• MEWS Score
• GCS Score

• Εκτίμηση για Haemophagocytic Lymphohistiocytosis (sHLH) and HScore [2]

• Ενδείξεις για έναρξη Tocilizumab:
• Ταχεία επιδείνωση αναπνευστικής λειτουργίας (σε μηχανικό αερισμό ή μη)
• PaO2 / FiO2 ratio < 300 mmHg
• Υψηλή > 1000 (ή αυξανόμενη τιμή φερριτίνης)
• D-dimer > 1000 ng / ml
• PMNs/Lymphocytes > 3 - 3,5
• Επιδεινούμενη θρομβοκυτταροπενία
• Η-score και εάν είναι διαθέσιμη IL-6 > 40 pg / ml

Αντένδειξη: PLT < 50.000 ή AST/ALT > Χ5 ULN.

Επεξηγήσεις

*Αντί για Hydroxycholorquine μπορεί να χρησιμοποιηθεί Chloroquine phosphate (φωσφορική χλωροκίνη) 500 mg κάθε 12 ώρες. Έλεγχος G6PD πριν την έναρξηHydroxycholorquine ή Chloroquine phosphate. Παρακολούθηση διαστήματος QT στο ΗΚΓ, να μη δίνεται ο συνδυασμός σε QTc >= 485 ms. Επίσης προσοχή για myasthenia gravis, πορφυρία, επιληψία, βλάβη αμφιβληστροειδούς και αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, βλ. http://www.covid19-druginteractions.org).

**Να γίνεται καθημερινή αξιολόγηση των ασθενών για αποκλιμάκωση της χορηγούμενης αντιμικροβιακής αγωγής.

Σημειώνεται ότι:

• Οι Κατευθυντήριες Οδηγίες αποτελούν συστάσεις και η τελική επιλογή της θεραπευτικής αγωγής θα γίνεται κατά την κρίση των θεράποντων ιατρών.

• Επειδή κανένα από τα προτεινόμενα φάρμακα δεν έχει λάβει αυτή τη στιγμή έγκριση για την αντιμετώπιση ασθενών με COVID-19 και η χρήση τους γίνεται off label, θα πρέπει να ενημερώνεται ο ασθενής για τα πιθανά οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας και να συμφωνεί με το πλάνο (σημείωση στον ιατρικό φάκελο).

Επιπλέον συστάσεις

• Έλεγχος σε όλους τους ασθενείς και για:
• Γρίππη (Α, Β)
• RSV
• L. Pneumophila
• S. Pneumonia antigen ούρων
• Αιμοκαλλιέργειες (μία ανα 20 λεπτά ανεξαρτήτως πυρετού)
• Γενική ούρων
• Καλλιέργεια ούρων
• Gram χρώση πτυέλων/βρογχικών εκκρίσεων και καλλιέργεια πτυέλων/βρογχικών εκκρίσεων (εάν κριθεί απαραίτητο)
• P. Jiroveci σε βρογχικές εκκρίσεις (εάν κριθεί απαραίτητο)
• D-dimer
• IL-6 (αν είναι διαθέσιμη)
• Φερριτίνη
• Ινωδογόνο
• CRP
• Τρυγλυκερίδια
• LDH
• anti-HIV1-2
• Αέρια αίματος κυρίως μεταξύ της 5ης και 7ης ημέρας μετά την έναρξη συμπτωμάτων
• Τακτικός προσδιορισμός MEWS Score και GCS Score.

• ARDS criteria (Berlin definition – 2012 + Kigali adaptation for low resource settings):

Έναρξη: νέα ή επιδεινούμενη συμπτωματολογία από το αναπνευστικό σύστημα μέσα σε μία εβδομάδα από την κλινική προσβολή νόσου

Απεικόνιση πνεύμονα: (X-ray, CT scan, ή Υπέρηχο πνεύμονα): αμφοτερόπλευρες σκιάσεις, ανεξήγητη(ες) πλευριτική(ες) συλλογή(ες), οζώδεις σκιάσεις, “lobar or lung collapse”.

Αιτιοπαθογένεια οιδήματος: αναπνευστική ανεπάρκεια που δεν μπορεί να αιτιολογηθεί ως καρδιακή ανεπάρκεια ή υπερφόρτωση υγρών. Πρέπει να αποκλεισθεί η υδροστατική αιτιοπαθολογία οιδήματος με αντικειμενική αξιολόγηση (πχ υπερηχογράφημα καρδίας).

Οξυγόνωση (ενήλικες):

- Ήπιο ARDS: 200 mmHg < PaO2/FiO2<=300 mmHg με PEEP ή CPAP >=5 cmH2O, ή “non-ventilated”

- Μέτριο ARDS: 100 mmHg <PaO2/FiO2<= 200 mmHg με PEEP >= 5 cmH2O, ή “non-ventilated”

- Σοβαρό ARDS: PaO2/FiO2<=100 mmHg με PEEP >=5 cmH2O, ή “non-ventilated”

Όταν δεν είναι διαθέσιμη η εξέταση για PaO2, SpO2/FiO2<= 315 υποδεικνύει ARDS (συμπεριλαμβανομένων των “non-ventilated” ασθενών)

• Κορτικοστεροειδή: Υπάρχουν δεδομένα από το SARS και το MERS ότι τα κορτικοστεροειδή μπορούν να παρατείνουν ή να επιδεινώσουν τη νόσο και θα πρέπει να αποφεύγονται όταν είναι δυνατόν, εκτός εάν απαιτείται για άλλες ενδείξεις, όπως επινεφριδιακή ανεπάρκεια, σήψη ή ARDS (WHO/2019-nCoV/clinical/2020.4).

• IVIG: Επειδή πρόκειται για νέο ιό, η ενδοφλέβια γ σφαιρίνη ( IVIG) δεν είναι δυνατόν να περιέχει ειδικά COVID-19 αντισώματα. Η IVIG θα συνεχίσει να χορηγείται σε ασθενείς με υπογαμμασφαιριναιμία σύμφωνα με τη συνήθη κλινική πρακτική.

• Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ): Λόγω του δυνητικού κινδύνου αύξησης των υποδοχέων ACE2 με τη χρήση ιβουπροφαίνης, η παρακεταμόλη προτιμάται σε ασθενείς με COVID-19 (Fang, et al., Lancet Mar 2020).

• Αν ο/η ασθενής λαμβάνει στατίνη και χρήζει αγωγής με Lopinavir / Ritonavir, να γίνει αλλαγή σε pravastatin 80mg, λόγω λιγότερων αλληλεπιδράσεων. Η atorvastatin μπορεί να συνεχιστεί με στενή παρακολούθηση.

• Αν ο/η ασθενής λαμβάνει αντιϋπερτασικά και εμφανίζει υψηλές τιμές ΑΠ, μπορεί να συνεχίσει τον αναστολέα ACE2 ή να γίνει αλλαγή έτσι ώστε η αγωγή του/της να περιλαμβάνει, εάν κρίνεται κατάλληλο, αναστολέα ACE2.

• Αν ο/η ασθενής έχει Πολλαπλή Σκλήρυνση και λαμβάνει Interferon b, συστήνεται να συνεχίσει την αγωγή μαζί με τη θεραπεία για COVID-19.

• Αν ο/η ασθενής λαμβάνει θεραπεία για ηπατίτιδα Β με Tenofovir, συστήνεται να συνεχίσει τη θεραπεία εκτός αν παρουσιαστούν ανεπιθύμητες ενέργειες (έλεγχος GFR).

• Αν ο/η ασθενής είναι μεταμοσχευμένος συστήνεται εκτίμηση από Λοιμωξιολόγο και Εντατικολόγο.

---

Casualty	SpO2
Normal - Healthy Normal - COPD	>=95% 88% - 92%
Hypoxic	85 - 94%
Severely Hypoxic	< 85%
Trigger: Any drop of 3% or more indicates cause of concern

Arterial Blood Gases Normal Values
pH	7.35 - 7.45
CO2	35 - 45
pO2	80 - 100
HCO3	22 - 26
O2 Sat.	95 - 100%