Therapeutic Protocol (Adults)

Θεραπευτικό Πρωτόκολλο (Ενήλικες)

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 31/3/2020

Χωρίς συμπτώματα ή ήπια νόσος

Χωρίς συμπτώματα ή ήπια νόσος: Γενική κακουχία / καταβολή ή/και, Θερμοκρασία >37.3°C, ή/και Ξηρός βήχας, ή/και Μυαλγία 

Προτεινόμενη θεραπεία

Βλέπε Επιπρόσθετες ενέργειες/ Εργαστηριακός Έλεγχος

Επιπρόσθετες ενέργειες/ Εργαστηριακός έλεγχος

Παρακολούθηση θερμοκρασίας, συμπτωμάτων και SpO2 με οξύμετρο (εάν είναι δυνατό) και επικοινωνία κάθε 24 ώρες με τον/την Προσωπικό Ιατρό (ΠΙ).

Ήπια - Μέτρια Νόσος Χωρίς Παράγοντες Κινδύνου

Ήπια: Γενική κακουχία / καταβολή ή/και, Θερμοκρασία >37.3°C, ή/και Ξηρός βήχας, ή/και Μυαλγία 

Μέτρια νόσος: Πυρετός >38.5°C, αδυναμία/καταβολή, βήχας, συμπτώματα που επιμένουν πάνω από 2 μέρες, CXR ή CT (+) 

Παράγοντες κινδύνου: Ηλικία >60 ετών, Υποκείμενο νόσημα όπως καρδιαγγειακή νόσος, χρόνιο νόσημα αναπνευστικού, σοβαρή ανοσοκαταστολή (συμπαγής ή αιματολογική κακοήθεια υπό χημειοθεραπεία), ρευματολογικό / νευρολογικό /άλλο νόσημα υπό ανοσοκατασταλτική αγωγή (κορτικοστεροειδή, ανοσοτροποποιητικά, βιολογικοί παράγοντες), συγγενείς ανοσοανεπάρκειες, σακχαρώδης διαβήτης (τύπου 1 ή με βλάβες σε όργανα-στόχους), χρόνια νεφρική ανεπάρκεια υπό αιμοκάθαρση

Προτεινόμενη θεραπεία

Azithromycin 500 mg per os καθημερινά για 6-7 ημέρες +/- Hydroxycholorquine* 400 mg per os κάθε 12 ώρες για 2 δόσεις και στη συνέχεια 200 mg per os κάθε 12 ώρες για 5-10 μέρες.

Επιπρόσθετες ενέργειες/ Εργαστηριακός έλεγχος

Παρακολούθηση θερμοκρασίας, συμπτωμάτων και SpO2 με οξύμετρο (εάν είναι δυνατό) και επικοινωνία κάθε 24 ώρες με τον/την ΠΙ.

* Έλεγχος G6PD πρίν την έναρξη Hydroxychloroquine.

Επί επιδείνωσης παραπομπή για νοσοκομειακή νοσηλεία μετά από συνεννόηση με το νοσοκομείο υποδοχής.

Μέτρια - Σοβαρή Νόσος με Παράγοντες Κινδύνου

Μέτρια νόσος: Πυρετός >38.5°C, αδυναμία/καταβολή, βήχας, συμπτώματα που επιμένουν πάνω από 2 μέρες, CXR ή CT (+) 

Σοβαρή νόσος: Αναπνευστική συχνότητα >30/λεπτό, pO2%<93%, PaO2/FiO2<300, πνευμονικά διηθήματα >50% σε 24-48h  

Παράγοντες κινδύνου: Ηλικία >60 ετών, Υποκείμενο νόσημα όπως καρδιαγγειακή νόσος, χρόνιο νόσημα αναπνευστικού, σοβαρή ανοσοκαταστολή (συμπαγής ή αιματολογική κακοήθεια υπό χημειοθεραπεία), ρευματολογικό / νευρολογικό /άλλο νόσημα υπό ανοσοκατασταλτική αγωγή (κορτικοστεροειδή, ανοσοτροποποιητικά, βιολογικοί παράγοντες), συγγενείς ανοσοανεπάρκειες, σακχαρώδης διαβήτης (τύπου 1 ή με βλάβες σε όργανα-στόχους), χρόνια νεφρική ανεπάρκεια υπό αιμοκάθαρση.

Προτεινόμενη θεραπεία

Azithromycin 500 mg (IV ή per os) καθημερινά για 7 ημέρες και Hydroxychloroquine* 400 mg per os κάθε 12 ώρες για 2 δόσεις και στη συνέχεια 200 mg κάθε 12 ώρες για 10-14 μέρες και Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg) κάθε 12 ώρες για 10-14 μέρες και Oseltamivir 75 - 150 mg κάθε 12 ώρες (μέχρι να είναι αρνητικός ο έλεγχος για γρίπη).

Αντιμικροβιακή θεραπεία** (εμπειρική ή βάσει μικροβιολογικών δεδομένων) κατά την κρίση των θεράποντων ιατρών:

Η εμπειρική αγωγή προτείνεται να περιλαμβάνει ceftriaxone 2 g κάθε 24 ώρες ή κάθε 12 ώρες.

+/- Teicoplanin ή Vancomycin (εάν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου για MRSA) ή εναλλακτικά της ceftriaxone χορήγηση ευρέως φάσματος αντιμικροβιακή αγωγή (πχ cefepime ή piperacillin/tazobactam, ή meropenem), εάν υπάρχει κίνδυνος για πολυανθεκτικά παθογόνα).

Επιπρόσθετες ενέργειες/ Εργαστηριακός έλεγχος

Γενική αίματος, Πλήρης βιοχημικός έλεγχος (+LDH, φερριτίνη) D-Dimer, τροπονίνη (αυξάνεται και σε covid μυοκαρδίτιδα), ΗΚΓ, Α/α Θώρακος (F/P), Αξονική Θώρακος (επί ενδείξεων), Αέρια αίματος

* Έλεγχος G6PD πρίν την έναρξη Hydroxychloroquine. Παρακολούθηση διαστήματος QT στο ΗΚΓ, να μη δίνεται ο συνδυασμός σε QTc>=485ms

Σοβαρή Νόσος

Σοβαρή νόσος: Αναπνευστική συχνότητα >30/λεπτό, pO2%<93%, PaO2/FiO2<300, πνευμονικά διηθήματα >50% σε 24-48h  

Προτεινόμενη θεραπεία

Azithromycin 500 mg (IV ή per os) καθημερινά για 7 ημέρες και Hydroxychloroquine* 400 mg per os κάθε 12 ώρες για 2 δόσεις και στη συνέχεια 200 mg κάθε 12 ώρες για 10-14 μέρες και Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg) κάθε 12 ώρες για 10-14 μέρες και Oseltamivir 75 - 150 mg κάθε 12 ώρες (μέχρι να είναι αρνητικός ο έλεγχος για γρίπη).

Επιπρόσθετη επιλογή είναι και το Remdesivir (εάν είναι διαθέσιμο) -> 200mg IV δόση εφόδου και μετά 100mg καθημερινά για 5-10 μέρες.

Προσοχή: Αν δοθεί Remdesivir, δεν θα πρέπει δοθεί μαζί Lopinavir/Ritonavir λόγω πιθανών παρενεργειών κατά τη συγχορήγηση.

To φάρμακο Favipiravir δεν είναι, προς το παρόν, διαθέσιμο.

Αντιμικροβιακή θεραπεία** (εμπειρική ή βάσει μικροβιολογικών δεδομένων) κατά την κρίση των θεράποντων ιατρών:

Η εμπειρική αγωγή προτείνεται να περιλαμβάνει ceftriaxone 2 g κάθε 24 ώρες ή κάθε 12 ώρες

+/- Teicoplanin ή Vancomycin (εάν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου για MRSA)

ή εναλλακτικά της ceftriaxone χορήγηση ευρέως φάσματος αντιμικροβιακή αγωγή (πχ cefepime ή piperacillin/tazobactam, ή meropenem), εάν υπάρχει κίνδυνος για πολυανθεκτικά παθογόνα).

Επιπρόσθετες ενέργειες/ Εργαστηριακός έλεγχος

• Γενική αίματος, Πλήρης βιοχημικός έλεγχος (+LDH, φερριτίνη) D-Dimer, τροπονίνη (αυξάνεται και σε covid μυοκαρδίτιδα), ΗΚΓ, Α/α Θώρακος (F/P), Αξονική Θώρακος (επί ενδείξεων),Αέρια αίματος

• Έλεγχος G6PD πριν την έναρξη Hydroxychloroquine.

• Παρακολούθηση διαστήματος QT στο ΗΚΓ, να μη δίνεται ο συνδυασμός σε QTc>=485ms.

• MEWS Score, GCS Score

• Εκτίμηση για Haemophagocytic Lymphohistiocytosis (sHLH) and H Score [1].

Κρίσιμη Νόσος

Κρίσιμη νόσος (ενδείξεις για υπέρμετρη ενεργοποίηση της ανοσιακής απάντησης «cytokine storm»): Ενδείξεις για έναρξη Tocilizumab: Ταχεία επιδείνωση αναπνευστικής λειτουργίας (σε μηχανικό αερισμό ή μη), PaO2/FiO2 ratio<300 mmHg, υψηλή >1000ng/mL (ή αυξανόμενη τιμή φερριτίνης), D-dimer >1000 ng/ml, PMNs/Lymphocytes > 3-3,5, επιδεινούμενη θρομβοκυτταροπενία, H-score, και εάν είναι διαθέσιμη IL-6 >40 pg/ml 

*Έλεγχος G6PD πρίν την έναρξη Hydroxychloroquine. Παρακολούθηση διαστήματος QT στο ΗΚΓ, να μη δίνεται ο συνδυασμός σε QTc>=485ms.

**Να γίνεται καθημερινή αξιολόγηση των ασθενών για αποκλιμάκωση της χορηγούμενης αντιμικροβιακής αγωγής.

Προτεινόμενη θεραπεία

Azithromycin 500 mg (IV ή per os) καθημερινά για 7 ημέρες και Hydroxychloroquine* 400 mg per os κάθε 12 ώρες για 2 δόσεις και στη συνέχεια 200 mg κάθε 12 ώρες για 10-14 μέρες και Lopinavir/Ritonavir (400/100 mg) κάθε 12 ώρεςf για 10-14 μέρες και Oseltamivir 75 - 150 mg κάθε 12 ώρες (μέχρι να είναι αρνητικός ο έλεγχος για γρίπη).

Και Remdesivir (εάν είναι διαθέσιμο)

200mg IV δόση εφόδου και μετά 100mg καθημερινά για 5-10 μέρες

Προσοχή: Αν δοθεί Remdesivir, δεν θα πρέπει δοθεί μαζί Lopinavir/Ritonavir λόγω πιθανών παρενεργειών με τη συγχορήγηση

To φάρμακο Favipiravir δεν είναι προς το παρόν διαθέσιμο.

Και εκτίμηση για Tocilizumab 8 mg/kg (maximum 800 mg/δόση), εφ’άπαξ IV (έγχυση σε 1 ώρα) και σε περίπτωση μη επαρκούς ανταπόκρισης 2η δόση μετά 8-12 ώρες.

Κορτικοστεροειδή συστήνονται όταν δίνεται Tocilizumab (ARDS): methylprednisolone 1 mg/kg καθημερινά για 5 μέρες μετά 40 καθημερινά για 3 μέρες και μετά 10mg για 2 μέρες ή dexamethasone 20 mg καθημερινά για 5 ημέρες, μετά 10mg για 3 ημέρες και μετά 5mg για 2 μέρες.

Αντιμικροβιακή θεραπεία** (εμπειρική ή βάσει μικροβιολογικών δεδομένων) κατά την κρίση των θεράποντων ιατρών:

Η εμπειρική αγωγή προτείνεται να περιλαμβάνει ceftriaxone 2 g κάθε 24 ώρες ή κάθε 12 ώρες.

+/- Teicoplanin ή Vancomycin (εάν υπάρχουν παράγοντες κινδύνου για MRSA)

ή εναλλακτικά της ceftriaxone χορήγηση ευρέως φάσματος αντιμικροβιακή αγωγή (πχ cefepime ή piperacillin/tazobactam, ή meropenem), εάν υπάρχει κίνδυνος για πολυανθεκτικά παθογόνα

Επιπρόσθετες ενέργειες/ Εργαστηριακός έλεγχος

• Γενική αίματος, Πλήρης βιοχημικός έλεγχος (+LDH, φεριτίνη) D-Dimer, τροπονίνη (αυξάνεται και σε covid μυοκαρδίτιδα), ΗΚΓ, Α/α Θώρακος, Αξονική Θώρακος (επί ενδείξεων),Αέρια αίματος

• Έλεγχος G6PD πρίν την έναρξη Hydroxychloroquine. Παρακολούθηση διαστήματος QT στο ΗΚΓ, να μη δίνεται ο συνδυασμός σε QTc>=485ms

• MEWS Score, GCS Score

• Εκτίμηση για Haemophagocytic Lymphohistiocytosis (sHLH) and HScore [2]

• Ενδείξεις για έναρξη Tocilizumab: Ταχεία επιδείνωση αναπνευστικής λειτουργίας (σε μηχανικό αερισμό ή μη), PaO2/FiO2 ratio<300 mmHg, υψηλή >1000 (ή αυξανόμενη τιμή φερριτίνης), D-dimer >1000 ng/ml, PMNs/Lymphocytes > 3-3,5, επιδεινούμενη θρομβοκυτταροπενία, Η-score, και εάν είναι διαθέσιμη IL-6 >40 pg/ml

Αντένδειξη: PLT<50.000 ή AST/ALT > Χ5 ULN.

Επεξηγήσεις

*Αντί για Ηydroxychloroquine μπορεί να χρησιμοποιηθεί Chloroquine phosphate (φωσφορική χλωροκίνη) 500mg κάθε 12 ώρες. Έλεγχος G6PD πριν την έναρξη Hydroxychloroquine ή Chloroquine phosphate. Παρακολούθηση διαστήματος QT στο ΗΚΓ, να μη δίνεται ο συνδυασμός σε QTc>=485ms. Επίσης προσοχή για myasthenia gravis, πορφυρία, επιληψία, βλάβη αμφιβληστροειδούς και αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα, βλ. http://www.covid19-druginteractions.org).

**Να γίνεται καθημερινή αξιολόγηση των ασθενών για αποκλιμάκωση της χορηγούμενης αντιμικροβιακής αγωγής.

Σημειώνεται ότι:

• Οι Κατευθυντήριες Οδηγίες αποτελούν συστάσεις και η τελική επιλογή της θεραπευτικής αγωγής θα γίνεται κατά την κρίση των θεράποντων ιατρών.

• Επειδή κανένα από τα προτεινόμενα φάρμακα δεν έχει λάβει αυτή τη στιγμή έγκριση για την αντιμετώπιση ασθενών με COVID-19 και η χρήση τους γίνεται off label, θα πρέπει να ενημερώνεται ο ασθενής για τα πιθανά οφέλη και τους κινδύνους της θεραπείας και να συμφωνεί με το πλάνο (σημείωση στον ιατρικό φάκελο).

Επιπλέον συστάσεις

• Έλεγχος σε όλους τους ασθενείς και για: Γρίππη (Α, Β), RSV, L. Pneumophila, S. Pneumonia antigen ούρων, Αιμοκαλλιέργειες (μία ανα 20 λεπτά ανεξαρτήτως πυρετού), Γενική ούρων, Καλλιέργεια ούρων, Gram χρώση πτυέλων/βρογχικών εκκρίσεων και καλλιέργεια πτυέλων/βρογχικών εκκρίσεων (εάν κριθεί απαραίτητο), P. Jiroveci σε βρογχικές εκκρίσεις (εάν κριθεί απαραίτητο), D-dimer, IL-6 (αν είναι διαθέσιμη), φερριτίνη, ινωδογόνο, CRP, τρυγλυκερίδια, LDH, anti-HIV1-2, Αέρια αίματος κυρίως μεταξύ της 5ης και 7ης ημέρας μετά την έναρξη συμπτωμάτων, τακτικός προσδιορισμός MEWS Score και GCS Score.
• ARDS criteria (Berlin definition – 2012 + Kigali adaptation for low resource settings):

Έναρξη: νέα ή επιδεινούμενη συμπτωματολογία από το αναπνευστικό σύστημα μέσα σε μία εβδομάδα από την κλινική προσβολή νόσου

Απεικόνιση πνεύμονα: (X-ray, CT scan, ή Υπέρηχο πνεύμονα): αμφοτερόπλευρες σκιάσεις, ανεξήγητη(ες) πλευριτική(ες) συλλογή(ες), οζώδεις σκιάσεις, “lobar or lung collapse”.

Αιτιοπαθογένεια οιδήματος: αναπνευστική ανεπάρκεια που δεν μπορεί να αιτιολογηθεί ως καρδιακή ανεπάρκεια ή υπερφόρτωση υγρών. Πρέπει να αποκλεισθεί η υδροστατική αιτιοπαθολογία οιδήματος με αντικειμενική αξιολόγηση (πχ υπερηχογράφημα καρδίας).

Οξυγόνωση (ενήλικες):

- Ήπιο ARDS: 200 mmHg < PaO2/FiO2<=300 mmHg με PEEP ή CPAP >=5 cmH2O, ή “non-ventilated”

- Μέτριο ARDS: 100 mmHg <PaO2/FiO2<= 200 mmHg με PEEP >= 5 cmH2O, ή “non-ventilated”

- Σοβαρό ARDS: PaO2/FiO2<=100 mmHg με PEEP >=5 cmH2O, ή “non-ventilated”

Όταν δεν είναι διαθέσιμη η εξέταση για PaO2, SpO2/FiO2<= 315 υποδεικνύει ARDS (συμπεριλαμβανομένων των “non-ventilated” ασθενών)

• Κορτικοστεροειδή: Υπάρχουν δεδομένα από το SARS και το MERS ότι τα κορτικοστεροειδή μπορούν να παρατείνουν ή να επιδεινώσουν τη νόσο και θα πρέπει να αποφεύγονται όταν είναι δυνατόν, εκτός εάν απαιτείται για άλλες ενδείξεις, όπως επινεφριδιακή ανεπάρκεια, σήψη ή ARDS (WHO/2019-nCoV/clinical/2020.4).

• IVIG: Επειδή πρόκειται για νέο ιό, η ενδοφλέβια γ σφαιρίνη ( IVIG) δεν είναι δυνατόν να περιέχει ειδικά COVID-19 αντισώματα. Η IVIG θα συνεχίσει να χορηγείται σε ασθενείς με υπογαμμασφαιριναιμία σύμφωνα με τη συνήθη κλινική πρακτική.

• Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ): Λόγω του δυνητικού κινδύνου αύξησης των υποδοχέων ACE2 με τη χρήση ιβουπροφαίνης, η παρακεταμόλη προτιμάται σε ασθενείς με COVID-19 (Fang, et al., Lancet Mar 2020).

• Αν ο/η ασθενής λαμβάνει στατίνη και χρήζει αγωγής με Lopinavir/Ritonavir, να γίνει αλλαγή σε pravastatin 80mg, λόγω λιγότερων αλληλεπιδράσεων. Η atorvastatin μπορεί να συνεχιστεί με στενή παρακολούθηση.

• Αν ο/η ασθενής λαμβάνει αντιϋπερτασικά και εμφανίζει υψηλές τιμές ΑΠ, μπορεί να συνεχίσει τον αναστολέα ACE2 ή να γίνει αλλαγή έτσι ώστε η αγωγή του/της να περιλαμβάνει, εάν κρίνεται κατάλληλο, αναστολέα ACE2.

• Αν ο/η ασθενής έχει Πολλαπλή Σκλήρυνση και λαμβάνει Interferon b, συστήνεται να συνεχίσει την αγωγή μαζί με τη θεραπεία για COVID-19.

• Αν ο/η ασθενής λαμβάνει θεραπεία για ηπατίτιδα Β με Tenofovir, συστήνεται να συνεχίσει τη θεραπεία εκτός αν παρουσιαστούν ανεπιθύμητες ενέργειες (έλεγχος GFR).

• Αν ο/η ασθενής είναι μεταμοσχευμένος συστήνεται εκτίμηση από Λοιμωξιολόγο και Εντατικολόγο.